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腺病毒
無包膜的雙鏈DNA病毒
研究簡史
腺病毒
腺病毒對嚙齒類動物有致癌能力，或能轉化體外培養(yǎng)的嚙齒類動物細胞。使細胞轉化只需要腺病毒基因組的一部分，這些基因位于基因組的左端，約占整個基因組的7%～10%。盡管腺病毒分布很廣，但對人體不出現(xiàn)致癌性。人體細胞是一類允許細胞(permissive cell)，即這類細胞允許感染入侵的病毒在細胞內復制增殖，最后細胞裂解死亡而釋放出大量子代病毒。在體外培養(yǎng)的多種人體腫瘤細胞中均未查出腺病毒顆粒，但在人的1號染色體上有adl2的整合位點，這意味著人體細胞對于腺病毒也可能是非允許細胞，即這類細胞在病毒感染后，病毒不能在細胞內復制增殖，但可整合在受感染細胞的基因組內。這些細胞被病毒轉化，表型發(fā)生改變，且可在體外無限期地培養(yǎng)傳代。
構成
腺病毒結構示意圖
腺病毒含13%DNA和87%的蛋白質，病毒體分子量約為175×10 。病毒基因組為線狀雙鏈DNA，大約含35kb～36kb，腺病毒12、18和31型的DNA組成中，G+C mol%最低（48%～49%），屬于對動物具有高致癌性基因型。腺病毒1、2、4、5、8等型的G+C mol%較高（61%），致癌性反而低或無。這是一種用于人腺病毒分離株的分組的標準，根據其基因同源性將人腺病毒分為A～F等6組。
腺病毒的基因組以線性的雙鏈DNA形式存在，由蛋白VII和一種稱為mu的小蛋白緊密地環(huán)繞在其周圍，起到類組蛋白樣的作用。另一種蛋白V將這種DNA-蛋白復合物連接起來，并通過蛋白VI與病毒衣殼連接在一起。在兩條鏈的5′端各以共價鍵結合著一個被稱為DNA末端蛋白（pTP）復合物（DNA-TPC）的特化的結構，與腺病毒復制密切相關。腺病毒基因組的兩端各有一段100bp的反向末端重復序列（ITR），是復制的起始位點。在左端ITR的3′側有一段長約300bp的包裝信號（ψ）介導腺病毒基因組包裝入病毒衣殼。對腺病毒而言，只有包括兩端的ITR和包裝信號（ψ）的約0.5kb的序列是順式作用元件，也就是說必須由腺病毒載體自身攜帶，而其他的30余種蛋白都可以通過輔助病毒（或細胞）反式補足。
病毒蛋白約11種（TP和PⅠ～PⅩ），其中有4種蛋白（病毒多肽PⅤ、PⅦ，末端蛋白TP、酶蛋白PⅩ）與病毒基因構成病毒核心，多肽PⅦ是主要的核心蛋白，如同組蛋白一樣包裹病毒基因DNA。構成病毒衣殼的蛋白質約7種。多肽PⅡ是病毒衣殼中最豐富和最主要成分，六鄰體是由3個PⅡ分子緊密相連組成。多肽PⅥ、PⅧ在六鄰體與病毒核心之間形成連接橋，并與多肽PⅨ一起穩(wěn)定著六鄰體分子的晶格排列。5個分子多肽PⅢ相連構成五鄰體的基座蛋白，PⅢa為五鄰體的周圍蛋白，也參與衣殼的組成，五鄰體通過PⅤ與病毒核心相連。多肽PⅣ主要構成病毒三聚體纖突，纖突與病毒血凝活性相關，因血凝素（纖突）具有型特異性，常用血凝抑制試驗（HI）對臨床分離株進行分型。
分類
誘發(fā)疾病
腺病毒對呼吸道、胃腸道、尿道和膀胱、眼、肝臟等均可感染，人腺病毒約1/3的已知血清型通常與人類疾病相關，但一種血清型可引起不同的臨床疾患；相反，不同血清型也可引起同一種疾患。
呼吸道感染
1．急性發(fā)熱性咽喉炎 通常為嬰兒和兒童發(fā)病，由C組病毒引起，出現(xiàn)咳嗽，鼻塞、發(fā)熱和咽喉部潰瘍等癥狀，這些表現(xiàn)難以與其他病毒引起的輕型呼吸道感染鑒別。
2．咽結膜熱（pharyngoconjunctival fever）癥狀與急性發(fā)熱性咽喉炎相似，但常同時發(fā)生結膜炎。咽結膜熱有暴發(fā)流行傾向，如游泳池結膜炎，多由B組腺病毒3和7型所致，愈后尚好，一般無后遺癥。
3．急性呼吸道疾病（acute respiratory diseases，ARD）這一綜合征由咽炎、發(fā)熱、咳嗽和全身不適為特點，常在軍隊的新兵中流行，多因突然緊張、勞累、聚集等所致。此感染多由腺病毒4、7型引起，也可見于3型。
4、肺炎 腺病毒肺炎約占兒童期肺炎的10%，多由腺病毒3、7型引起；在青年人腺病毒肺炎的病死率為8%～10%；肺炎也是新兵急性呼吸道疾病的一種嚴重表現(xiàn)。
胃腸炎
許多腺病毒在腸道細胞中復制，隨糞便排出，但大多血清型與胃腸道疾病無關。而40型和41型腺病毒可引起嬰幼兒與年少（4歲以下）兒童的胃腸炎，致腹痛、腹瀉。C組腺病毒能引起某些嬰幼兒腸套疊。
其他疾患
腺病毒11、12型能引起兒童急性出血性膀胱炎，尿中出現(xiàn)病毒。37型可引起女性宮頸炎和男性尿道炎，常由性傳播感染。在免疫功能低下者可引起偶發(fā)或嚴重的病毒感染，尤其在器官移植病人中發(fā)生嚴重呼吸道感染和病毒性肝炎，多由1、5和7型腺病毒引起。艾滋病患者可感染多種血清型腺病毒，并能出現(xiàn)抗原性介于中間的雜合型毒株，而且常為致死性腺病毒感染。主要原因是腺病毒的E1A蛋白可反式激活HIV的轉錄，加速HIV的復制。臨床發(fā)現(xiàn)37%的艾滋病患者病毒性腹瀉是由腺病毒所致。
腺病毒感染后可獲得對同型的持久免疫力
與絕大多數呼吸道感染的病原相比，機體對腺病毒的再感染能產生有效的免疫。起保護作用的是體內產生的循環(huán)中和抗體。正常的健康成人一般也具有多型的抗體。約40%～60%的6～15歲的人具有1、2和5型中和抗體，但3、4和7型抗體很少。母親的抗體能保護嬰兒免除嚴重的腺病毒呼吸道感染。
生活周期
腺病毒的生活周期可以分為兩個截然不同卻又不能割裂開來的兩個階段。第一階段包括腺病毒顆粒粘附和進入宿主細胞，將基因組釋放到宿主細胞核中，以及有選擇性地轉錄和翻譯早期基因。在這個階段，細胞為病毒基因組復制和腺病毒晚期基因表達并最終釋放成熟的感染顆粒，即第二階段，做好了準備。第一階段將在6~8個小時內完成，第二階段則更快，只需4~6個小時。
粘附和進入細胞
腺病毒感染細胞的過程是從腺病毒纖毛的頭節(jié)區(qū)粘附到細胞表面的特異性受體開始的。因為人腺病毒主要與柯薩奇B病毒共用一種受體，因此這種受體被稱為柯薩奇/腺病毒受體即CAR（coxsackie/adenovirus receptor）。接下來病毒纖毛基底部五鄰體表面的三肽RGD與細胞表面的αvβ3和αvβ5整合素結合，通過內吞作用將腺病毒內化到細胞中并進入溶酶體。在溶酶體的酸性環(huán)境下，腺病毒衣殼的構象將發(fā)生變化，被從溶酶體中釋放出來，躲過溶酶體的消化作用。最后，腺病毒顆粒轉位到細胞核，通過核孔將病毒DNA釋放到細胞核內。相對于脂質體轉染，腺病毒基因組進入細胞核是一個非常高效的過程，一般可以達到40%，前者雖然進入胞質的效率與后者相當，而DNA進入細胞核的效率卻只有后者的1/1000。
轉錄與復制
一旦病毒基因組進入細胞核，就將進行一系列的復雜而有序的逐級放大的剪切和轉錄過程。一般的，以病毒DNA開始復制為分界線，按轉錄時間的先后，將腺病毒基因大致區(qū)分為早期（E1~4）和晚期轉錄單位（L1~5）。各種腺病毒基因又可以進一步地分為更小的轉錄單位，如E1區(qū)可以進一步分為E1A和E1B，每個轉錄單位都至少有一個獨特的啟動子。腺病毒基因組進入細胞核后，細胞轉錄因子首先與E1A區(qū)上游的增強子結合，表達E1A蛋白，該蛋白的作用是調節(jié)細胞代謝，使病毒DNA更易于在細胞中復制。E1A蛋白還可以激活其他早期基因（E1B、E2A、E2B、E3和E4）的啟動子，其中E2B驅動另外三個與病毒復制有關的早期基因轉錄單位末端蛋白前體（pTP, precursor terminal protein）、單鏈DNA結合蛋白（ssDBP, single-stranded DNA binding proteins）以及DNA聚合酶（DNA pol, DNA polymerase）的表達，這三個基因的表達產物緊密地結合成一個復合物，與至少三種細胞蛋白相互作用，啟動病毒基因組的復制。
腺病毒
病毒基因組復制通常在感染后數小時開始，同時早期基因的轉錄和翻譯被關閉，晚期基因開始表達。大部分的晚期基因的轉錄是以一個共同的主要晚期啟動子（MLP, Major Late Promoter）調控的。實際上，MLP的活性與病毒基因組復制密切相關，有研究表明一旦腺病毒基因組開始復制MLP的活性將明顯增強，對此我們將另外行文詳述。晚期基因主要編碼腺病毒的結構蛋白。病毒結構蛋白在細胞核內聚集形成病毒衣殼，病毒的基因組被包裝進去，形成有感染能力的病毒顆粒，并最終裂解宿主細胞被釋放出去，完成腺病毒的生活周期。腺病毒有明顯的種屬特異性，人的野生型5型腺病毒（wtAd5）感染其他的非人類細胞（如鼠類細胞）后可以表達早期基因，基因組也可有一定程度的復制并能夠形成一些不成熟的病毒顆粒，卻不能形成成熟的病毒顆粒，也不能二次感染其他細胞。
鑒定方法
形態(tài)學檢查
病毒分離與鑒定
1．分離培養(yǎng) 標本應盡早從感染部位采集。采集患者咽喉、眼分泌物，糞便和尿液等，加抗生素處理過夜，離心取上清接種敏感細胞（293、Hep-2或HeLa細胞等），37℃孵育后可觀察到典型CPE，即細胞變圓、團聚、有拉絲現(xiàn)象，最突出的表現(xiàn)是許多病變細胞聚在一起呈葡萄串狀。
2．病毒鑒定 用熒光標記的抗六鄰體抗體與分離培養(yǎng)細胞作用來鑒定腺病毒，也可用血凝抑制（hemoagglutination inhibition，HI）試驗或中和試驗（neutralization test，NT）檢測屬和組特異性抗原并鑒定病毒的血清型。
腺病毒可用Shell vial技術進行快速鑒定。病毒標本經抗生素和離心處理，取上清接種于有細胞的Shell vial培養(yǎng)瓶，孵育1～2天，用特異性六鄰體單克隆抗體對其抗原表位進行檢測。也可用病人鼻粘膜上皮脫落細胞直接染色檢測病毒抗原。
血清學檢查
防治原則
腺病毒的甲醛滅活疫苗已被用于某些人群的預防，而且將來有被用人二倍體細胞培養(yǎng)的減毒活疫苗所替代的可能。但因腺病毒對動物具有致癌作用，人們對全病毒疫苗的作用與安全性存有疑慮。此外加強游泳池和浴池水的消毒，可使水傳播性結膜炎爆發(fā)的危險性降至最小，在作眼的檢查時應嚴格無菌操作，對所用設備充分滅菌，也可控制流行性結膜炎的發(fā)生。對腺病毒感染的治療仍無有效藥物。
基因研究
腺病毒基因產物的主要功能
可以進一步分為E1A和E1B。E1A主要由兩種成分構成，分別為289R（或13S）和243R（或12S）。這些E1A蛋白的主要功能是調節(jié)細胞代謝，使細胞對病毒復制更易感E1B19K與細胞Bcl-2基因的表達產物同源，可以通過滅活和清除Bax家族成員來防止細胞發(fā)生凋亡或壞死。E1B55K基因產物可以下調p53基因的轉錄水平，當然這種調節(jié)功能不是絕對的，其他一些腺病毒基因（如E4 orf6）也參與了這一過程。另外，E1B55K基因產物還與病毒復制、病毒晚期mRNA的轉錄以及病毒RNA的轉運有關。
E2區(qū)基因表達產物
可分為E2A和E2B。其中，E2A即DNA結合蛋白（DBP，DNA Binding Protein）；E2B主要產物有兩種，分別是末端蛋白前體（pTP）和病毒DNA聚合酶（pol）。三種蛋白與至少三種細胞內的因子相互作用，啟動腺病毒DNA復制以及病毒晚期基因的轉錄和翻譯過程。
E3區(qū)基因表達產物
主要功能是破壞宿主的免疫防御機制，而與病毒基因組的復制無關。E3基因的產物之一11.6Kd，由于可以在病毒感染的晚期裂解細胞并釋放病毒顆粒而被稱為腺病毒死亡蛋白（ADP，adenovirus death protein）。gp 19K蛋白可以在內質網上與MHC I類分子的重鏈結合阻止其轉運到細胞表面，并且可以延緩MHC I的表達。RID α&β以及14.7Kd可以抑制由TNF誘發(fā)的細胞凋亡，促進Fas降解，下調TNF受體水平。
E4區(qū)基因表達產物
傳播特點
宿主范圍廣對人致病性低
腺病毒載體系統(tǒng)可廣泛用于人類及非人類蛋白的表達。腺病毒可感染一系列哺乳動物細胞，因此在大多哺乳動物細胞和組織中均可用來表達重組蛋白。特別需要指出的是：腺病毒具有嗜上皮細胞性，而人類的大多數的腫瘤就是上皮細胞來源的。另外，腺病毒的復制基因和致病基因均已相當清楚，在人群中早已流行（70-80%成人體內都有腺病毒的中和抗體存在）。人類感染野生型腺病毒后僅產生輕微的自限性癥狀，且病毒唑治療有效。
在增殖和非增殖細胞中感染和表達基因
逆轉錄病毒只能感染增殖性細胞，因此DNA轉染不能在非增殖細胞中進行，而必須使細胞處于持續(xù)培養(yǎng)狀態(tài)。腺病毒則能感染幾乎所有的細胞類型，除了一些抗腺病毒感染的淋巴瘤細胞。腺病毒是研究原代非增殖細胞基因表達的最佳系統(tǒng)，它可以使轉化細胞和原代細胞中得到的結果直接進行對比。
能有效進行增殖 滴度高
腺病毒系統(tǒng)可產生10 到10 VP/ml，濃縮后可達10 VP/ml，這一特點使它非常適用于基因治療。
與人類基因同源
腺病毒載體系統(tǒng)一般應用人類病毒作為載體，以人類細胞作為宿主，因此為人類蛋白進行準確的翻譯后加工和適當的折疊提供了一個理想的環(huán)境。大多數人類蛋白都可達到高水平表達并且具有完全的功能。
不整合到染色體中 無插入致突變性
逆轉錄病毒可隨機整合到宿主染色體，導致基因失活或激活癌基因。而腺病毒則除了卵細胞以外幾乎在所有已知細胞中都不整合到染色體中，因此不會干擾其它的宿主基因。在卵細胞中整合單拷貝病毒則是產生具有特定特征的轉基因動物的一個較好的系統(tǒng)。
能在懸浮培養(yǎng)液中擴增
能同時表達多個基因
這是第一個可以在同一細胞株或組織中用來設計表達多個基因的表達系統(tǒng)。最簡單的方法是將含有兩個基因的雙表達盒插入腺病毒轉移載體中，或者用不同的重組病毒共轉染目的細胞株來分別表達一個蛋白。測定不同重組病毒的MOI比值可正確估計各重組蛋白的相對共表達情況。
正是由于具有以上一些優(yōu)點，腺病毒被極其廣泛地應用于體外基因轉導、體內接種疫苗、和基因治療等各個領域。
防治方法
腺病毒感染主要在冬春季流行，容易在幼兒園、學校和軍營新兵中暴發(fā)流行。一般來說，腺病毒主要通過呼吸道飛沫、眼分泌物，經呼吸道或接觸傳播；腸道感染主要通過消化道傳播。其預防措施和其他呼吸道、消化道傳染病預防相似，主要是勤洗手，勤消毒，避免接觸患者及其呼吸道飛沫。平常多飲水，多吃蔬菜和水果，注意鍛煉身體；室內多通風，保持室內環(huán)境清潔；冬春流行季節(jié)盡量少去人員密集的公共場所，外出時戴口罩，避免接觸病人，以防感染。
相關事件
2022年7月23日消息，四川什邡市有家長反映數名兒童在當地一游泳館游泳后，相繼出現(xiàn)發(fā)燒等癥狀。四川省什邡市聯(lián)合調查處置工作組發(fā)布通告稱，兒童患病是由腺病毒引起的，已責令涉事游泳館停業(yè)整頓，并依據相關法規(guī)對該游泳館進行立案查處。
參考資料
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廣西發(fā)現(xiàn)101例上呼吸道感染病例，初步認定為疫情2019-08-04T22:05:05+08:00[引用日期2022-05-17 17:56:21]
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陳薇團隊：新型冠狀病毒抗體研究取得重大突破2020-06-24T15:40:43+08:00[引用日期2022-05-17 17:56:33]
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只打一針的腺病毒新冠疫苗，你了解多少？2021-05-29T09:10:09+08:00[引用日期2022-05-17 18:07:00]
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如何預防腺病毒？市疾控中心權威解讀來了！2019-01-10T19:15:56+08:00[引用日期2022-05-17 18:07:25]
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全球報告不明原因兒童肝炎近200例 專家：引發(fā)大流行可能性不大2022-04-29T18:00:05+08:00[引用日期2022-05-17 18:12:47]
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