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纈沙坦
本詞條是多義詞，共2個義項
藥物
纈沙坦是一款血管緊張素II受體拮抗劑抗高血壓類藥物，該藥物是起到使血管緊張素Ⅱ的I型(AT1)受體封閉，血管緊張素Ⅱ血漿水平升高，刺激未封閉的AT2受體，同時抗衡AT1受體的作用，從而達到擴張血管降低血壓的效果。在美國，纈沙坦是一款用于治療高血壓癥、充血性心力衰竭、后心肌梗塞的藥物。瑞士汽巴-嘉基公司研發(fā)生產(chǎn)的代文纈沙坦于1995年和1996年分別獲得美國和歐洲的相關專利權，并于1996年7月首次在德國上市，此后陸續(xù)在歐洲、美國、日本上市。汽巴-嘉基公司與山德士公司在1996年合并成立了諾華公司。纈沙坦具有降血壓效果持久穩(wěn)定，毒副作用小的特點。
基本信息
| 中文名 | 纈沙坦 |
| 別名 | Valsartan |
| 藥品類別 | 基本藥物 |
| 英文別名 | Diovan |
化合物簡介
基本信息
英文名稱：valsartan
英文別名：Valsartane；Tareg；Valsartan API；Valsratan；N-Valeryl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-L-valine；Diovan
CAS號：137862-53-4
分子式：C24H29N5O3
結(jié)構式：
分子量：435.51900
精確質(zhì)量：435.22700
PSA：112.07000
LogP：4.16170
安全信息
海關編碼：2933990090
WGK Germany：3
危險類別碼：R36/37/38
安全說明：S26; S37/39
危險品標志：Xi
用途
降壓類藥。纈沙坦為血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑，能選擇性地阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合（其特異性拮抗AT1受體的作用大于AT2約20,000倍），從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。
藥典標準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為N-戊酰基-N-[[2'-（1H-四氮唑-5-基）[1,1'-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-L-纈氨酸。按干燥品計算，含C24H29N5O3不得少于98.5%。
性狀
本品為白色結(jié)晶或白色、類白色粉末；有吸濕性。
本品在乙醇中極易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中幾乎不溶。
比旋度
取本品，精密稱定，加甲醇溶解并定量稀釋成每1ml中約含10mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄ⅥE），比旋度為-64.0°至-69.0°。
鑒別
（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》1227圖）一致。
檢查
酸度
取本品0.10g，加水25ml，充分振搖10分鐘，濾過，取續(xù)濾液，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ H），pH值應為3.0～4.5。
對映異構體
取本品，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含60μg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相定量稀釋成每1ml中約含0.6μg的溶液，作為對照溶液；另取纈沙坦對照品和纈沙坦對映異構體對照品，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含纈沙坦60μg、纈沙坦對映異構體0.6μg的混合溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定，用α-酸性糖蛋白柱（AGP，100mm×4.0mm，5μm適用）；以磷酸鹽緩沖液（取磷酸氫二鈉2.51g和磷酸二氫鉀1.91g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值為7.0）－異丙醇（98：2）為流動相；檢測波長為227nm;流速為每分鐘0.8ml。取混合溶液20μl，注入液相色譜儀，纈沙坦峰與纈沙坦對映異構體峰的分離度應符合要求。取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰高約為滿量程的20%。再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有與纈沙坦對映異構體保留時間一致的色譜峰，其面積不得大于對照溶液主峰面積（1.0%）。
有關物質(zhì)
取本品適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含0.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相定量稀釋成每1ml中約含0.5μg的溶液，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈－水－冰醋酸（500：500：1）為流動相；檢測波長為225nm。理論板數(shù)按纈沙坦峰計算不低于4000，纈沙坦峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應符合要求。精密量取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%，再精密量取供試品溶液與對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，相對保留時間為0.7的雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的2倍（0.2%），其他單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液的主峰面積（0.1%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的3倍（0.3%）。
殘留溶劑
取本品適量，精密稱定，用二甲基乙酰胺溶解并稀釋制成每1ml中約含0.2g的溶液，作為供試品溶液；另取三氯甲烷、正己烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、甲醇、環(huán)己烷、乙酸乙酯適量，精密稱定，用二甲基乙酰胺定量稀釋制成每1ml中約含三氯甲烷12μg、正己烷58μg、二氯甲烷0.12mg、甲苯0.17mg、二甲苯0.43mg、甲醇0.6mg、環(huán)己烷0.77mg、乙酸乙酯1.0mg的混合溶液，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液和對照品溶液各5ml，分別置20ml頂空瓶中，密封。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄ⅧP第二法）試驗，以6%氰丙基苯基－94%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液；起始溫度為40℃，維持2分鐘，以每分鐘4℃的速率升溫至100℃，再以每分鐘30℃的速率升溫至200℃，維持2分鐘；進樣口溫度為200℃；檢測器溫度為250℃；頂空瓶平衡溫度為85℃，平衡時間為40分鐘。取對照品溶液頂空進樣，各成分峰之間的分離度均應符合要求。再取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，均應符合規(guī)定。
干燥失重
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H），含重金屬不得過百萬分之二十。
含量測定
取本品約0.4g，精密稱定，加乙醇25ml溶解，加麝香草酚藍指示液5滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至藍色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當于21.78mg的C24H29N5O3。
類別
血管緊張素Ⅱ受體AT1拮抗藥。
貯藏
遮光，密封保存。
制劑
纈沙坦膠囊
纈沙坦
藥物說明
藥理作用
纈沙坦屬于非肽類、口服有效的血管緊張素Ⅱ（AT）受體拮抗劑。它對Ⅰ型受體（AT1）有高度選擇性，可競爭性地拮抗而無任何激動作用。它還可抑制AT1受體所介導的腎上腺球細胞釋放醛固醇，但對鉀所致的釋放，纈沙坦沒有抑制作用，這也說明纈沙坦對AT1受體的選擇性作用。經(jīng)各種類型的高血壓動物模型的體內(nèi)試驗均表明纈沙坦具有良好的降壓作用，對心收縮功能及心率無明顯影響。對血壓正常的動物則不產(chǎn)生降壓作用。口服后吸收迅速，生物利用度為23%。與血漿蛋白結(jié)合率為94%～97%。約有70%自糞排出，30%自腎排泄，均呈原形。t1/2β約為9小時。與食物同時服用并不影響其療效。高血壓病患者一次服用后2小時血壓開始下降，4～6小時后達最大降壓效應。降壓作用可持續(xù)24小時。連續(xù)用藥后2～4周血壓下降達最大效應。可與氫氯噻嗪合用，降壓作用可以增強。
藥代動力學
為非前體藥，不需要經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化而直接具有藥理活性。口服吸收快，進食影響其吸收，生物利用度為25%，與血漿蛋白結(jié)合率為95%。藥物起效快，作用強，口服后2h血藥濃度達峰值，作用持續(xù)24h以上。半衰期為5～9h，以原形經(jīng)膽道（70%）及腎臟（30%）排出。
適應癥
抗高血壓、輕中度原發(fā)性高血壓，尤其適用腎臟損害所致繼發(fā)性高血壓。
禁忌癥
對該藥過敏者、妊娠期及哺乳期婦女禁用。
用法用量
由于劑型及規(guī)格不同，用法用量請仔細閱讀藥品說明書或遵醫(yī)囑。
不良反應
有頭痛、頭暈、咳嗽、腹瀉、惡心、腹痛、乏力等。也可發(fā)生中性粒細胞減少癥。偶有肝功能指標升高。
注意事項
1.（1）血管神經(jīng)性水腫。（2）主動脈瓣或左房室瓣狹窄。（3）膽汁淤積或膽管阻塞。（4）哺乳期。（5）冠狀動脈疾病。（6）老年。（7）肝功能障礙。（8）肥厚性心肌病。（9）低血鈉或血容量減少，如大劑量使用利尿藥。（10）單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄。（11）需要全身麻醉的外科手術患者。
2.服藥患者在駕駛和操縱機器時應注意。
3.給藥劑量須遵循個體化原則，按療效調(diào)整劑量。
4.嚴重缺鈉和（或）血容量不足的患者，如服用大劑量利尿藥的患者，用纈沙坦治療偶可出現(xiàn)癥狀性低血壓。因此在治療前應先糾正患者的低血鈉和低血容量狀況。
5.如果出現(xiàn)喉喘鳴或面部、舌或聲門的血管性水腫，則應停藥。
藥物相互作用
制劑
膠囊：80mg
專家點評
AngⅡ受體阻滯劑用于臨床時間不久。據(jù)臨床研究證實其能有效地降壓和控制血壓，并能防止高血壓合并腎臟病或糖尿病性腎性腎病進展。不能耐受ACEⅠ的收縮性心衰患者可換用纈沙坦，應用β受體阻滯劑禁忌的收縮性心衰患者，可考慮纈沙坦與ACEⅠ合用，纈沙坦療效顯著，可作為首選藥。
膠囊制劑
功能主治：本品用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓。
用法用量：
推薦劑量：本品80mg，每天一次。劑量與種族、年齡、性別無關。可以在進餐時或空腹服用(見吸收)。建議每天同一時間用藥(如早晨)。
用藥2周內(nèi)達確切降壓效果，4周后達最大療效。降壓效果不滿意時，每日劑量可增加至160mg，或加用利尿劑。
纈沙坦可以與其他抗高血壓藥物聯(lián)合應用。
劑型：膠囊劑
不良反應：
在一項2316名高血壓患者中進行的安慰劑與代文對照試驗，代文組的總不良事件(AE)發(fā)生率同安慰劑組的相似。
在一項使用320mg纈沙坦治療的642名高血壓患者中進行的為期6個月的開放擴展試驗，不良事件的總發(fā)生率同安慰劑對照試驗中觀察到的相似。
下表顯示了10個安慰劑對照試驗報告的不良事件發(fā)生情況，患者服用纈沙坦10-320mg/日，直至12周。2316名患者中1281人，660人分別服用80mg、160mg，不良事件的發(fā)生率與用藥劑量及用藥時間無關，因此，將各種劑量下發(fā)生的不良事件合并統(tǒng)計。不良事件的發(fā)生率與性別、年齡、種族無關。使用本品治療組中所有發(fā)生率≥1%的不良反應均列于下表中(無論是否與所研究的藥物有關)。本表也包括了上市后在高血壓患者中報告的藥物不良反應。
發(fā)生率定義如下：非常罕見(≥1/10)；常見(≥1/100，<1/10)；不常見(≥1/1000，<1/100)；罕見(≥1/10000，<1/1000)；非常罕見(<1/10000)。
禁忌：對纈沙坦或者本品中其他任何賦形劑過敏者。
注意事項：
1. 低鈉和/或血容量不足
極少數(shù)情況下，嚴重缺鈉和/或血容量不足患者(如：大劑量應用利尿劑)，應用本品治療開始時，可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。應該在用藥之前，糾正低鈉和/或血容量不足，例如將利尿劑減量。如果發(fā)生低血壓，應該讓患者平臥，必要時靜脈輸注生理鹽水。血壓穩(wěn)定后可以繼續(xù)本品治療。
2. 腎動脈狹窄
12例因單側(cè)腎動脈狹窄導致的繼發(fā)性腎血管性高血壓患者短期服用本品，沒有引起腎血流動力學、肌酐、尿素氮(BUN)明顯變化。由于其他作用于腎素-血管緊張素-醛固醇系統(tǒng)(RAAS)的藥物可能使單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄患者的BUN和肌酐升高，建議作為安全手段監(jiān)測BUN和肌酐。
3. 腎功能不全
腎功能不全患者需要調(diào)整劑量，但由于沒有嚴重病例的資料(肌酐清除率<10ml/min)，因此使用時需要注意。
4. 肝功能不全
肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量。
纈沙坦主要以原型從膽汁排泄，膽道梗阻患者排泄減少(見藥代動力學)，對這類患者使用纈沙坦應特別小心。
5. 對駕駛和操作機器的影響
與其它抗高血壓藥一樣，服藥患者在駕駛、操作機器時應小心。
成份：本品主要成分纈沙坦。
性狀：本品內(nèi)容物為白色或類白色顆粒和粉末。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
1. 妊娠
鑒于血管緊張素Ⅱ拮抗劑的作用機制，不能排除對胎兒的危害。已經(jīng)有報告表明：在妊娠第2個和第3個3個月時，子宮內(nèi)給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(作用于RAAS的一種特定類別的藥物)會給發(fā)育中的胎兒帶來損傷，或者導致胎兒死亡。此外，在回顧性資料中有在妊娠第1個3個月時使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑存在先天缺陷的潛在性風險。已有孕婦無意中服用纈沙坦時，發(fā)生自然流產(chǎn)、羊水過少和新生兒腎功能不全的報告。與其它直接作用于RAAS的藥物相似，妊娠期婦女不應使用本品(見禁忌)。對于有懷孕可能的婦女，醫(yī)生在處方作用于RAAS的藥物時應告知其該類藥物在妊娠期的潛在風險。如果用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠，應盡早停用纈沙坦。
2. 哺乳
尚不清楚纈沙坦是否在人乳中排泄。纈沙坦在哺乳大鼠的乳汁中有排泄。因此本品不宜用于哺乳期。
兒童用藥：本品用于兒童和青少年(18歲以下)的有效性和安全性尚無相關研究。
老年用藥：盡管服用纈沙坦后，老年人的系統(tǒng)暴露濃度稍大于年輕人，但并無任何臨床意義。
藥物相互作用：臨床沒有發(fā)現(xiàn)明顯的藥物相互作用。已對以下藥物進行了研究：西米替丁、華法令、呋塞米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平和格列本脲。
由于纈沙坦幾乎不經(jīng)過代謝，臨床沒有發(fā)現(xiàn)誘導或抑制細胞色素P450系統(tǒng)的藥物發(fā)生相互影響。
雖然纈沙坦大部分與血漿蛋白結(jié)合，但是體外實驗沒有發(fā)現(xiàn)它在這一水平與其他血漿蛋白結(jié)合藥物(如雙氯芬酸、呋塞米、華法令)發(fā)生相互作用。
貯藏：遮光，密封，在30℃以下保存。
藥品有效期：24個月
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