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三羧酸循環(huán)
本詞條是多義詞，共2個義項
生物化學術(shù)語
三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle）是需氧生物體內(nèi)普遍存在的代謝途徑。原核生物中分布于細胞質(zhì)，真核生物中分布在線粒體。因為在這個循環(huán)中幾個主要的中間代謝物是含有三個羧基的有機酸，例如檸檬酸（C6），所以叫做三羧酸循環(huán)，又稱為檸檬酸循環(huán)（citric acid cycle）或者是TCA循環(huán)；或者以發(fā)現(xiàn)者Hans Adolf Krebs（英1953年獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎）的姓名命名為Krebs循環(huán)。三羧酸循環(huán)是三大營養(yǎng)素（糖類、脂類、氨基酸）的最終代謝通路，又是糖類、脂類、氨基酸代謝聯(lián)系的樞紐。
基本信息
| 中文名 | 三羧酸循環(huán) |
| 外文名 | The tricarboxylic acid cycle |
| 別名 | 檸檬酸循環(huán) |
| 類型 | 是糖類、脂類、氨基酸代謝聯(lián)系的樞紐 |
| 領(lǐng)域 | 生物化學 |
| 簡稱 | TCA循環(huán) |
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基本介紹
檸檬酸循環(huán)（citric acid cycle）：也稱為三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA循環(huán)，TCA），Krebs循環(huán)。是用于將乙酰CoA中的乙酰基氧化成二氧化碳和還原當量的酶促反應(yīng)的循環(huán)系統(tǒng)，該循環(huán)的第一步是由乙酰CoA與草酰乙酸縮合形成檸檬酸。反應(yīng)物乙酰輔酶A(Acetyl-CoA)(一分子輔酶A和一個乙酰相連)是糖類、脂類、氨基酸代謝的共同的中間產(chǎn)物，進入循環(huán)后會被分解最終生成產(chǎn)物二氧化碳并產(chǎn)生H，H將傳遞給輔酶I--尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+) （或者叫煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）和黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD），使之成
為NADH + H+和FADH2。 NADH + H+ 和 FADH2 攜帶H進入呼吸鏈，呼吸鏈將電子傳遞給O2產(chǎn)生水，同時偶聯(lián)氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，提供能量。
三羧酸循環(huán)
真核生物的線粒體基質(zhì)和原核生物的細胞質(zhì)是三羧酸循環(huán)的場所。它是呼吸作用過程中的一步，之后高能電子在NAHD+H+和FADH2的輔助下通過電子傳遞鏈進行氧化磷酸化產(chǎn)生大量能量。
糖類物質(zhì)如葡萄糖或糖原在有氧條件下徹底氧化，產(chǎn)生二氧化碳和水，并釋放出能量的過程稱為糖的有氧氧化。人們發(fā)現(xiàn)，肌肉糜在有氧存在時，沒有乳酸的生成，也沒有丙酮酸的累積，但仍有能量放出，為什么？著名生物化學家H．Kreb等為闡明在有氧情況下丙酮酸的代謝，作了大量的研究工作，提出了糖的有氧氧化途徑，為此獲1953年諾貝爾獎。
糖的有氧氧化與糖的無氧酵解有一段共同途徑，即葡萄糖一丙酮酸，所不同的是在生成丙酮酸以后的反應(yīng)。在有氧情況下，丙酮酸在丙酮酸脫氫酶系的催化下，氧化脫羧生成乙酰CoA，后者再經(jīng)三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle）氧化成CO2，和H2O。
在有氧情況下，肌糖原酵解的產(chǎn)物乳酸也可能轉(zhuǎn)變成丙酮酸。例如，血乳酸可被心肌等組織利用作為能源，是人體在激烈運動后的恢復(fù)期所進行的一個反應(yīng)。在這段恢復(fù)時間，呼吸仍加快加深，乳酸重新氧化成丙酮酸，后者再進一步氧化成水和CO2。
發(fā)現(xiàn)過程
克雷布斯博士在第二次世界大戰(zhàn)爆發(fā)期間因受到納粹的迫害，不得不逃往英國。雖然在德國，他是位非常優(yōu)秀的醫(yī)生，但是在英國，由于沒有行醫(yī)許可證，得不到社會的承認，他只能轉(zhuǎn)而從事基礎(chǔ)醫(yī)學的研究。
三羧酸循環(huán)
剛開始選擇課題時，僅僅因為他對食物在體內(nèi)究竟是如何變成水和二氧化碳這一課題充滿了興趣，他便毫不猶豫地選擇了這個課題，并且著手調(diào)查前人研究這一課題的各種材料。在報告中，他看到有的學者報告說：“A物質(zhì)經(jīng)過氧化變成了B物質(zhì)。”又有學者說：“C物質(zhì)經(jīng)過氧化變成了D物質(zhì)，然后又進一步變成E物質(zhì)。”還有學者認為：“C物質(zhì)是從B物質(zhì)中得到的。或者可以說，是F物質(zhì)變成了G物質(zhì)。”另外一些學者則認為，是“G物質(zhì)經(jīng)過氧化變成A物質(zhì)”等等。看著來自四面八方的研究報告，克雷布斯想，如果把這些零散的數(shù)據(jù)整理出來，說不定可以發(fā)現(xiàn)食物代謝的結(jié)構(gòu)。就像玩解謎游戲那樣，克雷布斯將這些數(shù)據(jù)仔細整理了一番，結(jié)果發(fā)現(xiàn)食物在體內(nèi)是按F、G、A、B、C、D、E這樣一個順序變化的。再仔細了解從A到F這些化學物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)E和F之間斷了鏈。如果E和F之間存在一種X物質(zhì)，那么，這條食物循環(huán)反應(yīng)鏈就完整了。馬上集中精力，全力尋找X物質(zhì)。4年后終于查明，X物質(zhì)就是如今放在飲料中作為酸味添加劑的檸檬酸。他完成了食物的循環(huán)鏈，并且將它命名為檸檬酸循環(huán)。克雷布斯的循環(huán)理論解釋了食物在體內(nèi)進入檸檬酸循環(huán)后，按照A、B、C、D、E、X、F、G的順序循環(huán)反應(yīng)，最終氧化成二氧化碳和水。他的偉大不僅僅在于發(fā)現(xiàn)了幾個化學物質(zhì)的變化，而且在于將每一個活的變化整理出來，找出了可以解釋動態(tài)生命現(xiàn)象的結(jié)構(gòu)。由于這一業(yè)績，他在1953年獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。檸檬酸循環(huán)也叫三羧酸循環(huán)或TCA循環(huán)。進入體內(nèi)的營養(yǎng)成分在糖酵解→檸檬酸循環(huán)→電子傳遞等一系列呼吸作用下得到分解，產(chǎn)生能量。
定義
化學反應(yīng)
化學反應(yīng)
總化學反應(yīng)式
原理
兩個碳原子以CO的形式離開循環(huán)。循環(huán)最后草酰乙酸會再次生成，再次從乙酰輔酶A中得到兩個碳原子。就是說，一分子六碳化合物（檸檬酸）經(jīng)過多部反應(yīng)分解成一分子四碳化合物（草酰乙酸）。草酰乙酸會在接下來的反應(yīng)中遵循同樣的途徑獲得兩個碳原子，再次成為檸檬酸。
能量會在接下來的其中一步反應(yīng)里以GTP的形式釋放（和ATP一樣，是細胞的能量貨幣）。但是循環(huán)中生成的氫載體（NADH + H and FADH）將會在細胞呼吸鏈里釋放更多的能量，這也正是細胞呼吸的主要目的。檸檬酸循環(huán)的前提是，早先進行的糖酵解等過程能提供足夠的活化乙酸，以乙酰輔酶A的形式出現(xiàn)在循環(huán)。NADH + H 和 FADH是輔酶，它們能攜帶質(zhì)子和電子，并在需要的時候釋放它們。
循環(huán)中產(chǎn)生的總能量為一分子ATP（準確來說是：GTP），而細胞呼吸的全部四步反應(yīng)（包括呼吸鏈中的內(nèi)呼吸），一個葡萄糖分子則產(chǎn)生32分子的ATP。2002年之前一直認為是38ATP，當時認為一個FADH2可以產(chǎn)生2個ATP，一個NADH2可以產(chǎn)生3個ATP，這是理想化化學計算的結(jié)果。實測一個FADH2可以產(chǎn)生1.5個ATP，一個NADH2可以產(chǎn)生2.5個ATP。詳情請查閱電子傳遞鏈與氧化磷酸化。
循環(huán)過程
三羧酸循環(huán)[生物化學術(shù)語]
1、乙酰-CoA進入三羧酸循環(huán)
乙酰CoA具有硫酯鍵，乙酰基有足夠能量與草酰乙酸的羧基進行醛醇型縮合。首先檸檬酸合酶的組氨酸殘基作為堿基與乙酰-CoA作用，使乙酰-CoA的甲基上失去一個H+，生成的碳陰離子對草酰乙酸的羰基碳進行親核攻擊，生成檸檬酰-CoA中間體，然后高能硫酯鍵水解放出游離的檸檬酸，使反應(yīng)不可逆地向右進行。該反應(yīng)由檸檬酸合酶(citratesynthase)催化，是很強的放能反應(yīng)。由草酰乙酸和乙酰-CoA合成檸檬酸是三羧酸循環(huán)的重要調(diào)節(jié)點，檸檬酸合酶是一個變構(gòu)酶，ATP是檸檬酸合酶的變構(gòu)抑制劑，此外，α-酮戊二酸、NADH能變構(gòu)抑制其活性，長鏈脂酰-CoA也可抑制它的活性，AMP可對抗ATP的抑制而起激活作用。
2、異檸檬酸形成
3、第一次脫氫——異檸檬酸脫氫酶
在異檸檬酸脫氫酶作用下，異檸檬酸的仲醇氧化成羰基，生成草酰琥珀酸(oxalosuccinicacid)的中間產(chǎn)物，后者在同一酶表面，快速脫羧生成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)、NADH和CO2，此反應(yīng)為β-氧化脫羧，此酶需要鎂離子作為激活劑。此反應(yīng)是不可逆的，是三羧酸循環(huán)中的限速步驟，ADP是異檸檬酸脫氫酶的激活劑，而ATP，NADH是此酶的抑制劑。
4、第二次脫氫——α-酮戊二酸脫氫酶
在α-酮戊二酸脫氫酶系作用下，α-酮戊二酸氧化脫羧生成琥珀酰-CoA、NADH·H+和CO?，反應(yīng)過程完全類似于丙酮酸脫氫酶系催化的氧化脫羧，屬于α-氧化脫羧，氧化產(chǎn)生的能量中一部分儲存于琥珀酰coa的高能硫酯鍵中。α-酮戊二酸脫氫酶系也由三個酶(α-酮戊二酸脫羧酶、硫辛酸琥珀酰基轉(zhuǎn)移酶、二氫硫辛酸脫氫酶)和五個輔酶(tpp、硫辛酸、hscoa、NAD+、FAD)組成。此反應(yīng)也是不可逆的。α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體受ATP、GTP、NADH和琥珀酰-CoA抑制，但其不受磷酸化/去磷酸化的調(diào)控。
5、底物磷酸化生成ATP
三羧酸循環(huán)[生物化學術(shù)語]
6、第三次脫氫——琥珀酸脫氫酶
琥珀酸脫氫酶(succinatedehydrogenase)催化琥珀酸氧化成為延胡索酸。該酶結(jié)合在線粒體內(nèi)膜上，而其他三羧酸循環(huán)的酶則都是存在線粒體基質(zhì)中的，這酶含有鐵硫中心和共價結(jié)合的FAD，來自琥珀酸的電子通過FAD和鐵硫中心，然后進入電子傳遞鏈到O?，丙二酸是琥珀酸的類似物，是琥珀酸脫氫酶強有力的競爭性抑制物，所以可以阻斷三羧酸循環(huán)。
7、延胡索酸的水化
延胡索酸酶僅對延胡索酸的反式雙鍵起作用，而對順丁烯二酸(馬來酸)則無催化作用，因而是高度立體特異性的。
8、第四次脫氫——蘋果酸脫氫酶（草酰乙酸再生）
在蘋果酸脫氫酶(malicdehydrogenase)作用下，蘋果酸仲醇基脫氫氧化成羰基，生成草酰乙酸(oxalocetate)，NAD+是脫氫酶的輔酶，接受氫成為NADH·H+(圖4-5)。
三羧酸循環(huán)
循環(huán)總結(jié)
乙酰-CoA+3NAD++FAD+ADP+Pi+CoA-SH—→2CO2+3NADH+FADH2+ATP+3H++CoA-SH
1、CO?的生成，循環(huán)中有兩次脫羧基反應(yīng)(反應(yīng)3和反應(yīng)4)兩次都同時有脫氫作用，但作用的機理不同，由異檸檬酸脫氫酶所催化的β氧化脫羧，輔酶是nad+，它們先使底物脫氫生成草酰琥珀酸，然后在Mn2+或Mg2+的協(xié)同下，脫去羧基，生成α-酮戊二酸。α-酮戊二酸脫氫酶系所催化的α氧化脫羧反應(yīng)和前述丙酮酸脫氫酶系所催經(jīng)的反應(yīng)基本相同。應(yīng)當指出，通過脫羧作用生成CO?，是機體內(nèi)產(chǎn)生CO?的普遍規(guī)律，由此可見，機體CO?的生成與體外燃燒生成Co2的過程截然不同。
三羧酸循環(huán)[生物化學術(shù)語]
3、乙酰-CoA中乙酰基的碳原子，乙酰-CoA進入循環(huán)，與四碳受體分子草酰乙酸縮合，生成六碳的檸檬酸，在三羧酸循環(huán)中有二次脫羧生成2分子CO?，與進入循環(huán)的二碳乙酰基的碳原子數(shù)相等，此時乙酰輔酶A中的2個碳已全部轉(zhuǎn)變?yōu)镃O?，同時其中的一部分能量已轉(zhuǎn)變成了NADH和ATP中的能量。
4、三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，從理論上講，可以循環(huán)不消耗，但是由于循環(huán)中的某些組成成分還可參與合成其他物質(zhì)，而其他物質(zhì)也可不斷通過多種途徑而生成中間產(chǎn)物，所以說三羧酸循環(huán)組成成分處于不斷更新之中。
例如草酰乙酸——→天冬氨酸（Asp）
草酰乙酸——→丙酮酸——→丙氨酸（Ala）
其中丙酮酸羧化酶催化的生成草酰乙酸的反應(yīng)最為重要。因為草酰乙酸的含量多少，直接影響循環(huán)的速度，因此不斷補充草酰乙酸是使三羧酸循環(huán)得以順利進行的關(guān)鍵。三羧酸循環(huán)中生成的蘋果酸和草酰乙酸也可以脫羧生成丙酮酸，再參與合成許多其他物質(zhì)或進一步氧化。
調(diào)節(jié)功能
三羧酸循環(huán)
丙酮酸脫氫酶復(fù)合體受別構(gòu)調(diào)控也受化學修飾調(diào)控，該酶復(fù)合體受它的催化產(chǎn)物ATP、乙酰-CoA和NADH有力的抑制，這種別構(gòu)抑制可被長鏈脂肪酸所增強，當進入三羧酸循環(huán)的乙酰-CoA減少，而AMP、CoA和NAD+堆積，酶復(fù)合體就被別構(gòu)激活，除上述別位調(diào)節(jié)，在脊椎動物還有第二層次的調(diào)節(jié)，即酶蛋白的化學修飾，PDH含有兩個亞基，其中一個亞基上特定的一個絲氨酸殘基經(jīng)磷酸化后，酶活性就受抑制，脫磷酸化活性就恢復(fù)，磷酸化-脫磷酸化作用是由特異的磷酸激酶和磷酸蛋白磷酸酶分別催化的，它們實際上也是丙酮酸酶復(fù)合體的組成，即前已述及的調(diào)節(jié)蛋白，激酶受ATP別構(gòu)激活，當ATP高時，PDH就磷酸化而被激活，當ATP濃度下降，激酶活性也降低，而磷酸酶除去PDH上磷酸，PDH又被激活了。
對三羧酸循環(huán)中檸檬酸合成酶、異檸檬酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶的調(diào)節(jié)，主要通過產(chǎn)物的反饋抑制來實現(xiàn)的，而三羧酸循環(huán)是機體產(chǎn)能的主要方式。因此ATP/ADP與NADH/NAD+兩者的比值是其主要調(diào)節(jié)物。ATP/ADP比值升高，抑制檸檬酸合成酶和異檸檬酶脫氫酶活性，反之ATP/ADP比值下降可激活上述兩個酶。NADH/NAD+比值升高抑制檸檬酸合成酶和α－酮戊二酸脫氫酶活性，除上述ATP/ADP與NADH/NAD+之外其它一些代謝產(chǎn)物對酶的活性也有影響，如檸檬酸抑制檸檬酸合成酶活性，而琥珀酰-CoA抑制α-酮戊二酸脫氫酶活性。總之，組織中代謝產(chǎn)物決定循環(huán)反應(yīng)的速度，以便調(diào)節(jié)機體ATP和NADH濃度，保證機體能量供給。
生物學意義
TCA的生物學意義可以分為兩方面論述，1.能量代謝 2.物質(zhì)代謝
1.三羧酸循環(huán)是機體將糖或其他物質(zhì)氧化而獲得能量的最有效方式。在糖代謝中，糖經(jīng)此途徑氧化產(chǎn)生的能量最多。毎分子葡萄糖經(jīng)有氧氧化生成H2O和CO2時，可凈產(chǎn)生32分子ATP或30分子ATP。
2.三羧酸循環(huán)是糖、脂，蛋白質(zhì)，甚至核酸代謝，聯(lián)絡(luò)與轉(zhuǎn)化的樞紐。
（1）此循環(huán)的中間產(chǎn)物（如草酰乙酸、α-酮戊二酸）是合成糖、氨基酸、脂肪等的原料。
其中OAA可以脫羧成為PEP，參與糖異生，重新合成生物體內(nèi)的能源。acetylCOA可以合成丙二酰ACP，參與軟脂酸合成。OAA可以在轉(zhuǎn)氨酶的參與下，進行轉(zhuǎn)氨基作用，生成Asp，參與urea cycl，合成精氨酸代琥珀酸等尿素前體物質(zhì)。其中某些代謝物質(zhì)，還能參與嘌呤和嘧啶的合成，甚至合成卟啉ring，參與血紅蛋白合成。
（2）TCA是糖、蛋白質(zhì)和、和脂肪徹底氧化分解的共同途徑：蛋白質(zhì)的水解產(chǎn)物（如谷氨酸、天冬氨酸、丙氨酸等脫氨后或轉(zhuǎn)氨后的碳架）要通過三羧酸循環(huán)才能被徹底氧化，產(chǎn)生大量能量；脂肪分解后的產(chǎn)物脂肪酸經(jīng)β-氧化后生成乙酰CoA以及甘油，甘油經(jīng)過EMP途徑也生成乙酰CoA，最終也要經(jīng)過三羧酸循環(huán)而被徹底氧化。糖代謝的所有途徑最后生成Pyruvate，脫氫成為acetyl-CoA，參與TCA。
綜上所述，三羧酸循環(huán)是聯(lián)系三大物質(zhì)代謝的，也是能量代謝的樞紐。
生理意義
1、為機體提供能量：每摩爾葡萄糖徹底氧化成H2O和CO2時，凈生成30mol或32mol（糖原則生成31~ 33mol）ATP。因此在一般生理條件下，各種組織細胞（除紅細胞外）皆從糖的有氧氧化獲得能量。糖的有氧氧化不但產(chǎn)能效率高，而且逐步釋能，并逐步儲存于ATP分子中，因此能的利用率也極高。
2、三羧酸循環(huán)是三大營養(yǎng)物質(zhì)的共同氧化途徑：乙酰CoA，不但是糖氧化分解的產(chǎn)物，也是脂肪酸和氨基酸代謝的產(chǎn)物，因此三羧酸循環(huán)實際上是三大有機物質(zhì)在體內(nèi)氧化供能的共同主要途徑。據(jù)估計人體內(nèi)2/3的有機物質(zhì)通過三羧酸循環(huán)而分解。
參考資料
[1]
三羧酸循環(huán)-生物化學-阿里巴巴生意經(jīng)化工知識 · 阿里巴巴-生意經(jīng)[引用日期2014-02-16]
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